Pada usia 15 tahun ia bergabung dengan Ikhwanul Muslimin, kelompok Islam tertua di Timur Tengah. Ikhwanul Muslimin berperan penting dalam pembentukan Hamas pada akhir 1980-an selama pemberontakan Palestina pertama melawan pendudukan Israel.

Meshaal menjadi guru sekolah sebelum melakukan lobi untuk Hamas dari luar negeri selama bertahun-tahun, sementara para pemimpin kelompok lainnya mendekam dalam waktu lama di penjara-penjara Israel. Dia bertanggung jawab atas penggalangan dana internasional di Yordania ketika dia nyaris lolos dari pembunuhan.

Netanyahu memainkan peran yang tidak disengaja namun penting dalam membangun kredibilitas militan Meshaal ketika ia memerintahkan agen Mossad untuk membunuhnya pada tahun 1997 sebagai pembalasan atas pemboman pasar Yerusalem yang menewaskan 16 orang dan menyalahkan Hamas.

Para tersangka pembunuh ditangkap oleh polisi Yordania setelah Meshaal disuntik dengan racun di jalan. Netanyahu, yang saat itu sedang menjalani masa jabatan pertamanya sebagai perdana menteri, terpaksa menyerahkan obat penawar racun tersebut, dan insiden tersebut mengubah Meshaal menjadi pahlawan perlawanan Palestina. Yordania akhirnya menutup biro Hamas di Amman dan mengusir Meshaal ke negara Teluk Qatar. Dia pindah ke Suriah pada tahun 2001.