Setelah sempat mengelola beberapa perusahaan komersial, tahun 1955, Yitzhak Shamir bergabung dengan Mossad, badan intelijen Israel, hingga 1965. Selama kariernya, ia memerintahkan pembunuhan terhadap sejumlah mantan ilmuwan roket Nazi yang bekerja pada program rudal Mesir, yang dikenal dengan Operasi Damocles.
Ia dikenal tak pernah melihat penarikan teritorial sebagai solusi penyelesaian konflik Timur Tengah. Ia juga merupakan satu dari sedikit deputi yang bersikap abstain selama pemungutan suara 1978 untuk meratifikasi perjanjian perdamaian Israel dengan Mesir.
Shamir tampil terakhir kali di panggung internasional pada konferensi internasional Madrid 1991, yang mengarah pada pembicaraan damai antara Israel dan negara-negara Arab tetangganya. Setelah kekalahan Partai Likud pada pemilu 1992, Shamir pensiun dari kehidupan politiknya pada 1996.
Menjabat pada 1983-1984 dan 1986-1992, Shamir adalah perdana menteri ketujuh Israel dengan masa jabatan terlama setelah David Ben-Guri on. Masa jabatannya ditandai gerakan perjuangan rakyat Palestina dan Perang Teluk 1991, ketika Irak menembak kan 39 rudal Scud ke Israel.
Perdana Menteri Israel, Benjamin Netanyahu, menyebut Shamir adalah bagian dari generasi para raksasa pembangun negara Israel. Menurut dia, Shamir adalah sosok dengan loyalitas yang tinggi terhadap negara, bumi Yahudi, dan nilai-nilai abadi orang Yahudi. Gedung Putih bahkan memujinya karena dianggap telah membantu mendorong terbangunnya hubungan kuat dengan Israel-AS.
Pada 1997, Shamir memberikan sebuah pernyataan. “Negara-negara Arab akan terus bermimpi untuk menghancurkan kita. Saya tidak percaya mereka akan mengakui kita sebagai bagian dari wilayah ini (Palestina).” Ia meninggalkan Partai Likud pada 1999 dan menuduh Netanyahu telah mengkhianati ideologi partainya, dengan menyetujui kedaulatan terbatas Palestina atas bagian Tepi Barat.
Pada 2004, kesehatannya memburuk akibat penyakit alzheimer yang dideritanya sejak medio 1990. Otoritas I rael menolak permintaan k luarganya un tuk membiayai mantan perdana menteri sejak dipindahkan ke panti jompo.
Setelah delapan tahun hidup dengan alzheimer, Shamir meninggal pada 30 Juni 2012 di panti jompo di Tel Aviv. Dia meninggalkan dua anak dan lima cucu. Shamir meninggal dalam usia 96 tahun
Ikuti Whatsapp Channel Republika